Витамин C в дерматологии

Pumori Saokar Telang

Научный доклад

Витамин С – сильный антиоксидантный препарат, который может наружно применяться в дерматологии для лечения и предотвращения изменений, связанных с фотостарением. Он также может использоваться для лечения гиперпигментации. По причине того, что он нестабилен и сложен в доставке в кожу в оптимальных дозах, исследование направлено на поиск стабильных соединений витамина С или новых методов его доставки в кожу.

Ключевые слова: синтез коллагена, депигментация, лекарственная фона, L-аскорбиновая кислота, фотостарение, витамин С

Введение

Витамин С – один из встречающихся в природе антиоксидантов естественного происхождения. Большая часть растений и животных способны синтезировать витамин С в живых клетках из глюкозы. Люди и некоторые другие позвоночные испытывают недостаток фермента L-глюконо-гамма-лактон оксидазы, необходимого для синтеза витамина С в живых клетках. Следовательно, они должны получать его из натуральных источников, таких как фрукты, зеленые листовые овощи, клубника, папайя и брокколи. Слово «Ascorbus» означает «нет цинге». Традиционно насыщенные витамином С продукты (например, лимоны) брались на борт моряками при длительных плаваниях во избежание поражения цингой – болезнью кровоточащих десен. В 1937 году доктор Альберто Сент-Дьёрди получил Нобелевскую премию за свою работу по изолированию молекул витамина С из красных перцев и определению его роли в развитии цинги.

L-аскорбиновая кислота (LAA) – химически активная форма витамина С. В природе витамин С встречается в равных долях как LAA и D-аскорбиновая кислота. Это необходимые изомерные молекулы, и они взаимозаменяемы. Как бы там ни было, только LAA является биологически активной и потому полезной в медицинской практике. Всасывание витамина С в десна ограничено активным транспортным механизмом, а значит несмотря на высокие пероральные дозы всасывается лишь небольшое количество препарата . Более того, биодоступность витамина С в коже недостаточна, когда он применяется перорально. По этой причине в дерматологической практике отдается предпочтение использованию аскорбиновой кислоты с наружным способом применения.

Биохимия витамина С

Витамин С имеет 5 углеводородных колец, аналогичных глюкозным. С прикрепленным водородным ионом LAA становится слабой сахарной кислотой, похожей на другие альфа-гидроксикислоты, используемые в дерматологии. С ионом металла она формирует минеральный аскорбат. Существует значительный интерес к синтезу физиологически активных и химически стабильных молекул, так как LAA нестабильна в природе (особенно под воздействием света).

Механизм воздействия витамина С применительно к дерматологии

Витамин С – антиоксидант.

Витамин С – самый избыточный антиоксидант в человеческой коже – образует часть комплексной группы ферментных и неферментных антиоксидантов, которые сосуществуют для защиты кожи от реактивных форм кислорода (РФК, англ. ROS). Так как витамин С водорастворимый, он функционирует в водных отделах клетки. Когда кожа подвергается воздействию УФ-излучения образуются такие РФК, как супероксид-ион, пероксид и синглетный (атомарный) кислород. Витамин С защищает кожу от оксидантного стресса, последовательно отдавая электроны для нейтрализации свободных радикалов.

Окисленные формы витамина С относительно неактивны. Более того, они могут быть конвертированы обратно в витамин С ферментом редуктазы дегидроаскорбиновой кислоты при наличии глутатиона. Контакт с УФ-излучением снижает доступность витамина С в коже.

УФ-излучение, РФК и повреждения кожи: витамин С и фотозащита

Как было упомянуто выше, незащищенность кожи от УФ-излучения вызывает образование РФК. Это радикалы имеют потенциал для образования цепи каскадных реакций, которые повреждают клетки. Губительный эффект РФК является прямым следствием химических изменений клеточной ДНК, клеточной мембраны и клеточных протеинов, включая коллаген.

Оксидантный стресс также вызывает некоторую клеточную активность при поддержке транскрипционных факторов: например, РФК повышает интенсивность фактора транскрипции AP-1 (активирующего протеина-1), который увеличивает производство матриксной металлопротеиназы, приводя к разрушению коллагена. Оксидантный стресс вызывает нуклеарный фактор транскрипции «каппа-би» (NFkB). Это создает число медиаторов, которые способствуют воспалению кожи и ее старению. РФК также повышает уровень эластина мРНК в дермальных фибробластах. Это может объяснять эластоидные изменения, наблюдаемые в коже с признаками фотостарения.

Антиоксиданты необходимы для нейтрализации РФК, сформированных в результате воздействия ультрафиолета. Важно отметить, что витамин С одинаково эффективно противодействует и UVB-излучению (290-320 nm), и UVA-излучению (320-400nm). Повторные маленькие дозы UVA проникали в кожу в 30-40 раз глубже по сравнению с UVB, который более всего воздействует на эпидермис. UVA мутирует и уничтожает коллаген, эластин, протеогликаны и другие кожные клеточные структуры. Следовательно, UVA является причиной старения кожи и возможного образования меланомы. UVB – причина солнечных ожогов, РФК, эпидермальных мутаций и рака кожи. Тщательно нанесенные солнцезащитные кремы препятствуют появлению вызываемой УФ-излучением эритемы и мутаций тиминового димера, которые способствуют развитию рака кожи.

Между тем, солнцезащитные кремы блокируют лишь 55% свободных радикалов, образованных воздействием ультрафиолета. Фотостарения можно избежать, не допустив возникновения вызванной УФ-излучением эритемы – обгоревших на солнце клеточных образований (SBC), а также путем стимуляции восстановления коллагена. Для оптимизации УФ-защиты важно использовать солнцезащитные кремы в сочетании с наружным антиоксидантом. Витамин С не впитывает УФ-лучи, но оказывает эффект защиты от ультрафиолета, нейтрализуя свободные радикалы, в то время как за солнцезащитными кремами подобного замечено не было. В лабораторных условиях было выявлено, что нанесение 10% наружного витамина С показало статистическое снижение вызванной UVB эритемы на 52% и SBC на 40-60%.

Несмотря на способность витамина С самостоятельно обеспечивать фотозащиту (солнцезащиту), лучше всего он работает в связке с витамином Е, который создает условия для четырехкратного усиления действия витамина С. Гидрофильный витамин С помогает восстанавливать витамин Е – липофильный антиоксидант. Как следствие, витамин С и витамин Е вместе защищают гидрофильные и липофильные части клеток соответственно. Витамин С и витамин Е синергидно ограничивают хроническое УФ-повреждение, значительно снижая апоптоз клеток и образование тиминового димера.

Сочетание 0.5% феруловой кислоты (сильного антиоксиданта растительного происхождения) с 15% витамином С и 1% витамином Е восьмикратно повышает эффективность витамина С. Было отмечено, что такая тройная комбинация была очень полезна для снижения текущего и хронического фотоповреждения, и может быть использована для предотвращения рака кожи в будущем.

Витамин С и синтез коллагена

Витамин С важен для биосинтеза коллагена. Предполагается, что витамин С влияет на количественный синтез коллагена наряду со стимуляцией качественных изменений в коллагеновой молекуле. Витамин С работает как коферменты энзимов про-лизилоксидазы и лизилоксидазы – энзимов, которые отвечают за стабилизацию и структурообразование коллагеновых молекул. Еще один механизм, которым витамин С воздействует на синтез коллагена, является стимуляция липопероксидации, а продукт этого процесса – малондиальдегид – в свою очередь стимулирует экспрессию коллагеновых генов.

Также витамин С непосредственно активирует транскрипцию синтеза коллагена и стабилизирует проколлаген мРНК, тем самым регулируя синтез коллагена. Признаки и симптомы цинги – болезни нехватки витамина С – возникают вследствие нарушенного синтеза коллагена. Клинические исследования показали, что наружное применение витамина С повышает выработку коллагена в молодой и старой человеческой коже.

Витамин С как депигментирующий агент

При выборе средства от пигментации важно различать субстанции, которые токсичны для меланоцитов, и субстанции, которые нарушают ход ключевых стадий меланогенеза. Витамин С попадает под последнюю категорию депигментирующих веществ. Витамин С взаимодействует с ионами меди в области активности тирозиназы и подавляет действие энзима тирозиназы, тем самым снижая образование меланина. Витамин С также воздействует на околофолликулярный пигмент. Однако витамин С – нестабильное соединение. Поэтому он часто комбинируется с другими депигментирующими средствами (такими как соя и лакрица) для достижения лучшего депигментирующего эффекта

Противовоспалительное действие витамина С

Как было отмечено ранее, Витамин С подавляет NFkB, который отвечает за активацию некоторого количества провоспалительных цитокинов, таких как TNF-alfa (фактора некроза опухоли-альфа), IL1, IL6 and IL8 (интерлейкинов 1, 6 и 8). Таким образом, витамин С имеет потенциальную противовоспалительную активность и может быть использован при заболеваниях акне или купероза. Он может содействовать заживлению ран и предотвратить поствоспалительную гиперпигментацию.

Формы витамина С для наружного нанесения

Витамин С доступен на рынке в качестве множества кремов, сывороток и трансдермальных пластырей. Из всех этих вариантов только сыворотка содержит активный витамин С в почти бесцветной форме. Она нестабильна и под воздействием света оксидируется в дегидроаскорбиновую кислоту (DHAA), которая придает желтизну. Стабильность витамина С контролируется поддержанием pH на уровне менее 3.5. При таком pH ионный заряд на молекуле устранен и перенаправлен далеко вокруг рогового слоя.

С клинической точки зрения важно отметить, что эффективность сыворотки витамина С пропорциональна концентрации, но только до 20%. Период полураспада в коже после достижения максимальной концентрации составляет 4 дня. Постоянный запас витамина С важен для адекватной фотопротекции и может быть достигнут регулярными нанесениями с периодичностью каждые 8 часов.

В то время как УФ-излучение снижает тканевые уровни витамина С, «наружный» витамин С лучше всего использовать после воздействия УФ-излучения, а не до. Комбинация из тирозина, цинка и витамина С показала 20-кратное увеличение биодоступности в сравнении с использованием одного лишь витамина С.

На рынке доступны разнообразные кремы с производными витамина С. Дерматологам полезно знать, что не все препараты физиологически эффективны. Одни не проникают в кожу в адекватном объеме, другие химически не преобразовываются в биологически активную форму витамина С в коже.

Аскорбилфосфат магния (MAP) – наиболее стабильный и предпочтительный эфир аскорбина. Липофильная молекула легко абсорбируется кожей, и скорость-лимитирующая стадия для абсорбации – ее выход из раствора, а не скорость диффузии во всем роговом слое, как некоторые могут предположить. MAP оказывает на кожу увлажняющий эффект и снижает трансэпидермальную потерю влаги.

Это еще и акцептор свободных радикалов, который обладает солнцезащитными свойствами и повышает выработку коллагена в условиях лабораторных тестов. Другие полезные, стабильные и эстерифецированные производные:

а) аскорбил 6-пальмитат, липофильный акцептор свободных радикалов, который гидролизируется в витамин С и пальмитиновую кислоту;

б) динатрий изостеарил 2-0 L-аскорбилфосфат (VCP-IS-Na) – другая надежная и популярная производная витамина С с алкильной цепью С8, прикрепленной к стабильной аскорбиновой составляющей;

в) сульфат аскорбиновой кислоты.

Производные аскорбил тетраизопальмитат, липофильный провитамин и аскорбат натрия исследуются.

Нежелательные реакции витамина С с наружным способом нанесения

Витамин С наружного применения преимущественно безопасен для ежедневного длительного использования. Он может быть безопасно использован в сочетании с другими распространенными наружными антивозрастными средствами, такими как солнцезащитные кремы, третиноин, другие антиоксиданты и альфа-оксикислоты (например, гликолевая кислота). Незначительные нежелательные реакции включают слабо выраженное пожелтение кожи, гипопигментные волосы и окрашивание одежды, которое происходит из-за оксидантных изменений витамина С.

Нанесенный однажды, витамин С не может быть полностью смыт или стерт с кожи. В редких случаях после использования наружной формы витамина С наблюдаются жжение, эритема и сухость. Все это легко может быть вылечено с помощью использования увлажнителя. Необходимо соблюдать осторожность при нанесении витамина С в области вокруг глаз.

После использования наружной формы витамина С были документально зафиксированы случаи проявления уртикарной сыпи и экссудативной эритемы. Токсичные дозы витамина С, которые приводят к клеточному апоптозу в лабораторных условиях, в 100-200 раз выше рекомендованных доз, что обеспечивает высокий профиль безопасности витамина С.

Будущие разработки

Так как витамин С гидрофильный, существует заметный интерес к поиску методов эффективного трансэпидермального проникновения стабильного активного соединения. Если бы антиоксиданты в высокой концентрации можно было доставить через барьер рогового слоя, кожные запасы защитных антиоксидантов могли бы быть увеличены и, таким образом, была бы повышена фотозащита (солнцезащитное действие). Как было отмечено ранее, использование стабильных липофильных эстерифицированных производных витамина С в настоящее время целенаправленно изучается. В обширных исследованиях ведется работа по изучению микросфер, наночастиц и многослойных микроэмульсий для ступенчатой наружной доставки

Испытания были проведены с витаминами С и Е в одинаковых многослойных эмульсиях. И электропорация, и ионтофорез были задействованы для повышения степени проникновения витамина С в кожу. Нанесение витамина С на обработанные после микродермабразии и CO2 или шлифовки короткоимпульсным лазером Er:YAG участки кожи повысило трансэпидермальное проникновение витамина С в 20 раз. Также было отмечено, что витамин С – хорошее примирующее и послеоперационное средство для недопущения эритемы, проявляющейся вследствие лазерной шлифовки.

Было установлено, что уровень содержания витамина С в коже курильщиков низок, а сама кожа похожа на поврежденный УФ-излучением дермис. Вызываемое курением старение кожи – еще одна область, в которой эффективность витамина С сейчас изучается. Также очень успешно можно наносить витамин С на области растяжек (места атрофии кожи): исследование показало, что ежедневное нанесение витамина С в сочетании с 20% гликолевой кислотой на протяжении более 3 месяцев может значительно помочь в избавлении от растяжек.

Вывод

Если резюмировать вышесказанное, витамин С – природное лекарство с многочисленными востребованными эффектами. Имея отличные показатели безопасности, он находит все более широкое применение при фотостарении, гиперпигментации и воспалении тканей; содействует заживлению ткани. Постоянное исследование было направлено на улучшение его проникновения в кожу для стимуляции выработки коллагена и поглощения свободных радикалов. Витамин С, таким образом, обещает стать основным препаратом в дерматологической практике будущего.

Источник